KRONİK HEPATİTLER:
Karaciğerin 6 aydan uzun süren diffüz iltihabi hastalığı kronik hepatit olarak tanımlanır.
Etyoloji:
Kronik viral hepatit
Otoimmün hepatit
İlaç kullanımına bağlı gelişen kronik hepatit
Alkol kullanımına bağlı gelişen kronik hepatit
Metabolik bozukluklar sonucu gelişen kronik hepatit
Karaciğer yağlanması sonucu gelişen hepatit ( steatohepatit)
Alkol kullanımına bağlı gelişen kronik hepatit
Kriptojenik hepatit
İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde yapılan bir araştırmaya göre Türkiye’de görülen hepatitlerin en sık nedeni %86 gibi yüksek bir oranda viraldir ve HBV’ye bağlı olanlar %46 iken HCV %35 olarak bildirilmiştir.
Kronik viral hepatit
Hepatit B, D ve C virusları kronik hepatite yol açar.
Akut B hepatit infeksiyonlarının %5’i, akut C hepatit infeksiyonlarının %85’i kronikleşir.
Klinik:
Hastalar çeşitli bulgularla karşımıza gelirken, sıklıkla transaminaz yüksekliği veya viral göstergelerden birinin (+) olması tesadüfen ortaya çıkar.
Asemptomatik hastalar: Karaciğer hastalığının klinik belirti ve bulguları yoktur. Başka herhangi bir nedenle araştırılırken veya aile öyküsü olanlar taranırken transaminazlar yüksek çıkar ve/veya viral göstergelerlerden biri veya birkaçı (+) bulunur.
Semptomatik hastalar: İleri evre kronik hepatili hastalarda halsizlik, çabuk yorulma gibi klinik belirtiler olabilir. Hepatomegali ve/veya slenomegali ile birlikte spider, telenjiektazi, palmar eritem gibi bulgular varsa ilerlemiş, sirotik evreye girmiş karaciğer hastalığını düşündürür.
Kronik hepatitli hastalar bazan akut hepatit düşündüren ikter ve çok yüksek ALT düzeyleri ile karşımıza çıkar. Bu tablo otoimmün hepatitin ortaya çıkış tablosu olabileceği gibi, asemptomatik kronik B hepatiti olan bir hastada kronik B hepatitin alevlenmesi ( spontan reaktivasyon), HDV süperenfeksiyonu veya diğer viruslarla süperenfeksiyon ya da hepatotoksik ilaç kullanımı sonucu olabilir.
Viral hepatitlerde ekstrahepatik bulgular da olabilir.
A hepatitinde:
-Kemik iliği hipoplazisi, bazen de aplazi ( otoimmün mekanizma ile),
-Eritematöz,ürtikere benzer deri lezyonları (lökositoklastik vaskülit),
-Nadiren renal tutulum, eklem tutulumu ve kriyoglobülin.
B hepatitinde:
-Polyarteritis Nodoza (PAN’da HBV infeksiyon oranı %30-70 dir. HBV’ye bağlı PAN’da karaciğer bulguları siliktir)
-Glomerülonefrit ( membranöz veya membranoproliferatif glomerülonefrit)
-Esansiyel mikst kriyoglobülinemi
C hepatitinde
-Esansiyel mikst kriyoglobülinemi ( Antijenik uyarı ile immün olayların tetiklenmesi sonucu dolaşımda immün kompleksin artması ve bunların küçük ve orta çaplı damar duvarlarında depolanması ile karakterizedir. Halsizlik güçsüzlük,artralji, purpura,sistemik vaskülit,periferik nöropati,reynault ve glomerülonefrit bulguları oluşur. HCV infeksiyon prevalansı %13-54 tür)
-Glomerülonefrit ( membranöz veya membranoproliferatif glomerülonefrit)
-PAN (HBV’ye oranla daha az sıklıkta görülür)
-Porfiria kütanea tarda ( cilt bulguları ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozuklukla seyreder. HCV prevalansı %91’dir)
-Sjögren sendromu( tükürük ve göz yaşı bezlerinde kronik lenfositik infiltrasyon ve serumda otoantikorların varlığı söz konusudur. HCV’de sjögren prevalansı %14 olarak bildirilmiştir)
-Liken planus
-İdyopatik pulmoner fibrozis
-Korneal ülser
-Otoimmün tiroidit
-Tip II diabetes mellitus
-Behçet hastalığı
Laboratuvar bulguları:
Serum transaminaz düzeyleri genellikle yüksektir. Transaminaz yüksekliği her zaman altta yatan karaciğer parankim hasarının derecesi ile uyumlu değildir.
Gamma globülin düzeyleri yüksek bulunur.
Serum bilirübin, albümin ve alkalen fosfataz düzeyleri başlangıçta normaldir. İleri derecede hepatitlerde bilirübin ve alkalen fosfataz düzeyleri yükselirken, albümin düşer.
HDV ye bağlı antiLKM 3 pozitif olabilir.
Seroloji: HBsAg varlığı kişinin HBV ile infekte olduğunu gösterir. HBeAg’nin pozitif olması virus replikasyonunun belirtisidir. Ancak HBeAg’nin negatif, Anti HBe’nin + olması HBV’nin replikatif dönemde olmadığını göstermez. HBV DNA bakılır. Bu test de pozitifse sıklıkla precor mutant HBV infeksiyonu düşünülür. Ülkemizde B hepatitli hastalarda en sık rastlanan serolojik göstergeler bu şekildedir. Yani HBsAg, Anti HBe, Anti HBc ve HBVDNA pozitiftir. Hastalarda anti HDV mutlaka bakılmalıdır. Kronik D hepatit tanısı ancak bu yöntemle konulur. HDV RNA ancak bazı merkezlerde bakılabilir ve pozitifliği replikasyonun en önemli göstergesidir. Ancak pratikte HBsAg pozitif olan hastada antiHDV de pozitifse kronik D hepatitinde serolojik tanı için yeterlidir.
Anti-HCV pozitif hastalarda HCV RNA mutlaka bakılmalıdır. Bu testin pozitif olması transaminazları yüksek hastada kronik C hepatit tanısını destekler. Negatif olduğu takdirde otoimmün hepatit ya da transaminaz yüksekliğini açıklamak üzere diğer nedenler araştırılmalıdır.
Karaciğer biyopsisi kesin tanı için en önemli kriterlerden birisidir. Ayırıcı tanı, prognozun belirlenmesi, tedavi kararının verilmesi ve daha sonra tedavinin değerlendirilmesinde biyopsi önemlidir. Hastanın biyokimya, seroloji ve virolojik bulguları göz önünde bulundurularak da tedavi kararı verilebilir ancak biyopsi yapılması en uygun yoldur.
Karaciğerdeki histolojik bulgular:
-Portal alanda mononükleer hücre ( sıklıkla lenfosit, kısmen plazma hücresi ve daha az olmak üzere eozinofil) infiltrasyonu ve bağ dokusunda hafif artış( portal inflamasyon);
-Portal alandaki iltihabi infiltrasyonun veya bağ dokusunun limitig plat i aşarak lobüle doğru taşması ( piecemeal nekroz= güve yeniği nekroz) Periportal nekroz olarak da isimlendirilir.
-Lobül içinde fokal nekroz alanları (intralobüler dejenerasyon ve fokal nekroz);
-Son olarak portal alandan başlayarak diğer portal alana veya santral alana ilerleyerek hepatik yapıyı bozan fibrozis gelişmesi söz konusudur.
Kronik hepatitte histolojik bulguların değerlendirilmesinde çeşitli şemalar ve skorlama sistemleri geliştirilmiştir.En sık kullanılanı Knodell skorlamasıdır. Bu skorlamaya göre histolojik değişiklikler
Periportal nekroz 0-10
İntralobüler dejenerasyon ve fokal nekroz 0-4
Portal inflamasyon 0-4 arasında değerlendirilir ve
1-3 Çok hafif derecede
4-8 Hafif derecede
9-12 Orta derecede
13-18 Şiddetli derecede olarak sınıflandırılır.
Fibrozis ise 0-4 arasında değerlendirilir ve evrelendirilir. Fibrozis 4 düzeyinde ise siroz gelişmiştir.
Tedavi:
Amaç viral replikasyonun durdurulması, karaciğer histolojisinde düzelme sonuç olarak siroz ve hepatosellüler kanser gelişme olasılığının azaltılmasıdır.
Tedavi sonu cevap (end treatment) klasik tedavi süresi sonunda transaminazların normal düzeyde olması ve B hepatitinde antiHBe’nin gelişmesi, HBV DNA’nın negatifleşmesi, C hepatitinde ise normal transaminaz düzeyleri ve HCV RNA’nın negatifleşmesi olarak kabul edilir. Tedavi bitiminden 6 ay sonra da aynı bulgular devam ediyorsa kalıcı cevaptan söz edilir.
Tedavide bütün dünyada kullanılan etkinliği gösterilmiş ilaçlar interferonlar ve antiviral nükleozid analoglarıdır.
INF alfa immünmodülatör, antiviral ve antiproliferatif etkilidir. Standart doz B hepatitinde 4-6 ay süreyle haftada 3 gün 9-10 milyon ünite, C hepatitinde ise 1 yıl süreyle haftada 3 gün 3 milyon ünite, D hepatitinde 1 yıl süreyle haftada 3 gün 9-10 milyon ünitedir.
İFN yan etkisi erkan dönemde ateş,üşüme, titreme, miyalji, artralji, gibi grip benzeri ( flu-like) belirtiler iken uzun dönemde halsizlik, kas ağrısı, asteni, anoreksi, bulantı, kusma, ishal, saç dökülmesi, somnolans ve depresyon ortaya çıkabilir. IFN bazı otoantikorların ortaya çıkışını indükler. Hafif düzeyde reversibl kemik iliği depresyonu yapabilir.
Tedaviye iyi cevap kriterleri B hepatitinde: yüksek ALT düzeyleri, düşük HBV DNA, erişkin yaş grubu, infeksiyon süresinin kısa olması, kadın cinsi, histolojik olarak hastalığın aktif olmasıdır.
C hepatitli hastalarda ise düşük karaciğer hasarı, düşük viremi (HCV RNA <1 000 000 kopya/ml), HCV genotip 2,3,4 ile gelişen infeksiyon, kısa hastalık süresi, genç yaş, kadın cinsi, normal GGT düzeyleri iyi cevap kriterleridir. Bu sayılanların aksi özelliğe sahip olmak, genotip 1b ve artmış demir yükü tedaviye cevabı azaltan nedenlerdir.
Hepatit B tedavisinde İFN’a kalıcı cevap %40 olarak bildirilmiştir. Bu cevap oranını artırmak için antiviral ajanlarla kombine edilir. En sık kullanılan etkinliği kanıtlanmış nükleozid analoğu ise lamivudindir. 100mg/gün kullanılır. Farklı tedavi şemaları olabilir. İNF la birlikte tedaviye başlanır ve İNF tedavisi sonlandıktan sonra tek başına devam edilir veya yalnız lamivudin kullanılabilir. Yan etkisi çok nadirdir, hafif epigastrik hassasiyet, diare ve parestezi, iştahsızlık, lökopeni, pankreatit bildirilmiştir. Kullanım süresi hakkında çeşitli spekülasyonlar vardır. Kliniğimizde yaptığımız çalışmalarda 1 yıl kullanımı sonucu nüksler geliştiği 2 yılı tamamlayanlarda ise tedavinin başarılı olduğu tespit edilmiştir. Uzun süre kullanımında direnç geliştiği, mutant suşların (en sık YMDD) ortaya çıktığı bulunmuştur. Adefovir, entecavir gibi diğer antiviral ilaçlarla çalışmalar halen devam etmektedir.
Hepatit C tedavisinde tek başına İFN kullanımı sonucu kalıcı cevap oranının özellikle tip 1b ile enfekte olanlarda (ülkemizde bu genotipe sıklıkla rastlıyoruz) %10 veya daha altında olması antiviral ilaçlarla kombine kullanımını gündeme getirmiştir. En sık kullanılan etkinliği kanıtlanmış nükleozid analoğu ise ribavirindir. 70 kg’ın altındaki hastalarda 1000mg/gün, üzerindeki hastalarda 1200mg/gün İNF’la birlikte kullanılır. Kombine tedavinin kalıcı cevabı 2-3 kat artırdığı bildirilmiştir. Ribavirinin yan etkileri doza bağımlı reversibl hemolitik anemi, öksürük, kaşıntı,raş ve uyku bozukluğudur.
Son zamanlarda yeni İFN formları (consensus İFN, pegylated İFN), yeni antiviraller
(rimantadin), moleküler biyolojik ilaçlar (ribozomlar vb), viral enzim inhibitörleri, sitokinler
(IL 10, IL 12) denenmektedir.
Kronik viral hepatit tedavisi uzun süreli ve oldukça pahalıdır. Yan etkileri de göz önünde bulundurularak tedavi açısından hastalar titizlikle değerlendirilmelidir.
Otoimmün hepatit: Özellikle genç kadınlarda sık görülen, yüksek gamma globülin değerleri ve otoantikor varlığı ile tespit edilen kronik iltihabi karaciğer hastalığıdır. Bu tanımlamanın dışında hastaya otoimmün hepatit demek için
Viral göstergeleri (-) olmalı
Alkol tüketimi olmamalı
Kan ürünlerine maruz kalmamalı
Hepatotoksik ilaç kullanmamalı
Bilier lezyon olmamalıdır.
Ayrıca gamma globülin düzeyleri normalin en az 1-1.5 katı yüksek olmalı ve ANA, SMA, LKM-1 titreleri erişkinde en az 1/80 olmalıdır.
Görülme sıklığı Kuzey Avrupa ve Amerika’da %10-20 iken Türkiye’de yaklaşık %2 oranında bildirilmiştir.
Etyolojik ajan ve karaciğerde hasarın nasıl geliştiği kesin olarak bilinmemektedir. Genetik olarak duyarlı kişide çeşitli çevresel faktörler ( viral, bakteriyel, kimyasal) otoimmün hadiseyi tetikleyebilir. Herhangi bir virusun bir proteini, karaciğerdeki otoantijenlerden birinin aminoasit yapısına benzerse, bu viruslarla enfeksiyon sırasında, virusa karşı gelişen immün cevabın, çapraz reaksiyon ile karaciğerdeki benzer otoantijene yönelebileceğini düşündürmüştür.
3 tip otoimmün hepatit vardır:
Tip 1 otoimmün hepatit: ANA ve/veya düz kas antikoru (SMA) pozitiftir. Asiyaloglikoprotein (ASGPR) resptörüne karşı gelişen antikor, tip 1 otoimmün hepatitli hastalarda varlığı son zamanlarda tespit edilmiş diğer bir otoantikordur. HLA DR3 ve HLA DR 4 otoimmün hepatit tip 1 için risk faktörüdür. Otoimün hepatitlerin %80-85’ini oluşturur. Hastaların %80’i kadındır. Sıklıkla 15 (10-20) yaş civarında görülür, postmenapozal dönemde 2. kez pik yapar. Hastaların %40’ında diğer otoimmün hastalıklar ( otoimmün tiroidit, Graves’ hastalığı, üleseratif kolit, romotoid artrit, pernisiyöz anemi, skleroderma, hemolitik anemi, İTP, nefrit, eritema nodozum ) da vardır. İmmünsupresif tedaviye iyi cevap verir. Siroza dönme riski 3 yılda % 45 civarındadır.
Tip 2 otoimmün hepatit: Liver-kidney mikrozomal antikor 1 (anti-LKM 1) pozitiftir. Çocukluk yaş gruplarında görülen otoimmün hepatitler sıklıkla bu tiptir. Tedaviye cevap tip 1 kadar iyi değildir ve siroza ilerleme riski daha fazladır ( 3 yılda %82).
Tip 3 otoimmün hepatit: Solubl karaciğer antijenine karşı gelişen antikor (Anti Soluble Liver Antigen: anti-SLA) pozitiftir. Klinik ve biyokimyasal bulguları tip 1’ e benzer, AMA ve/veya SMA da pozitif olabilir. Yine bu grup hepatitte karaciğer-pankreas proteinine karşı gelişen antikor (anti liver-pankreas protein: anti-LP) da gösterilmiştir.
Bazı otoimmün hepatitlerde antiHCV pozitif olabilir ancak HVC RNA negatiftir.
Klinik: Halsizlik, sarılık, üst karında rahatsızlık hissi, kaşıntı, anoreksi, polimyalji, diare, ateş gibi semptomlar olabilir. Fizik muayenede hepatomegali, sarılık ileri vakalarda splenomegali,spider, asit ensefalopati bulguları vardır. ALT normalin 10 katına kadar yükselebilir. Gamma globülin yüksek değerlerde bulunur. Ig G yükselmiştir.
Tedavide steroid tek başına veya azotiopürin ile kombine edilerek kullanılabilir.
İlaç kullanımına bağlı kronik hepatitler:
Nitrofurantoin
Metildopa
Diklofenak
İsoniazid
Dantrolen
Asetaminofen
Amiodaron
Tienilik asit (diüretik) kullanımına bağlı anti LKM 2 pozitif bulunabilir.
Wilson hastalığı:
Nadir rastlanan, otozomal resesif geçen, genç yaşlarda ortaya çıkan, karaciğerde siroz, beyinde bilateral bazal ganglionlarda dejenerasyon ve kornea periferinde yeşil-kahverengi pigmente halka (Kayser-Fleischer halkası) ile karakterize hastalıktır.Artmış miktardaki bakır dokularda depolanarak hepatik ve nörolojik değişiklikler, kornea, böbrek ve diğer organlarda lezyonlar meydana getirebilir.
Karaciğer tutulumu olan hastalar fulminan hepatit, kronik hepatit veya siroz bulguları ile karşımıza çıkar. Nöropsikiatrik komponenti baskın olanlarda ise parkinson benzeri, distonik ve koreik bozukluklar görülür.
Bilier Cu atılımı azalmış, üriner Cu atılımı artmıştır. Serum Cu düzeyleri azalmıştır. Plazmada bakırın transferinden sorumlu olan seruloplazmin serum düzeyleri de azalmıştır. 24 saatlik idrada bakır düzeyleri yüksek bulunur. AST, ALT nin 4 katı daha yüksek olabilir.Karaciğer biyopsilerinde bakır dağılımı diffüz ve kuru karaciğer dokusunda Cu düzeyi 250 mikrogram/ gram (N: 20-50 mikrogram/ gram) ve üstü ise Wilson hastalığından söz edilir. Tedavide penisilamin kullanılır Cu bağlayıcı bir ajandır ve idrarla atılımını artırır.
Tedavi edilmeyen vakalar progresiv ve fatal seyreder.
Hemakromatozis: Demir metabolizmasının otoimmün resesif geçen bozukluğudur. Fizyopatolojisinde önem taşıyan 3 mekanizma: 1. Genetik (6.kromozomda hasar tespit edilmiş) 2.Alınan demirin barsaklardan emiliminin artması 3. Dokularda biriken demirin oluşturduğu hasar ve fibrozis ( karaciğer, kalp, pankreas ve endokrin bezlerde) dir.
Halsizlik, karın ağrısı, artralji, libido kaybı şikayetleri ile gelen hastada, klinik olarak siroz ve diabet bulguları, ciltte pigmentasyon, anormal karaciğer enzimleri ortaya çıkabilir.
Serum Fe, transferrin saturasyonu, ferritin yüksek bulunur. Başka bir hastalığı olmayan kişilerde transferrin saturasyonu ve ferritin yüksekliğinin %93 nedeni herediter hemakromatozisdir. 1 gram kuru karaciğer dokusunda 10000 mikrogramın üzerindedir (N: 300-1500mikrogram/gr). Tedavi için flebotomi yapılır. Hematokrit düzeyi %37nin altına düşene kadar haftada 1 kez 500 ml flebotomi yapılır.
Alfa 1 antitripsin eksikliği: Karaciğeri etkileyen metabolik hastalıklar içinde en sık görülenidir. Otozomal resesif geçer. Kronik hepatit, hepatosplenomegali, siroz, portal hipertansiyon ve HCC gelişebilir. Tedavi için karaciğer transplantasyonu yapılır.
Alkol kullanımına bağlı gelişen hepatit: 80g/gün alkol tüketen kişilerde alkole bağlı karaciğer hastalıkları düşünülmelidir.
Hepatomegali, sarılık, asit, anoreksi, ensefalopati, kilo kaybı, splenomegali gibi bulgular olur. Hastaların %75inde megaloblastik anemi olabilir. AST/ALT sıklıkla 2’den fazladır. GGT yüksektir Histolojik olarak hastalarda steatoz, hepatositlerde balon dejenerasyon, mallory cisimciği, nötrofil infiltrasyonu ve periselüler fibrozis görülür. Tedavide hastanın beslenmesi desteklenir, antioksidanlar, kolşisin, UDCA kullanılabilir. İlerlemiş karaciğer hastalığında transplantasyon önerilir.
Alkol kullanımına bağlı olmayan steatohepatit:
Bazı ilaçlara (Ba tuzları, fosfor gibi metaller, bleomisin, tetrasiklin, azaserin gibi antibiyotikler, amiodaron, estrojen, metotroksat, steroid, warfarin gibi diğer ilaçların kullanımı)
veya konjenital (abetalipoproteinemi, galaktozemi, herediter fruktoz intoleransı, tirozinemi ) ya da kazanılmış (diabetes mellitus, inflamatuvar barsak hastalığı, jejonoileal baypas, obesite protein-enerji malnutrisyonu, total parenteral beslenme, ciddi anemi, serum lipit anomalileri, kaşeksi) metabolik hastalıklara bağlı ortaya çıkar. AST/ALT genellikle 1’in altındadır. GGT yüksek değildir. Tedavide UDCA, metronidazol, aa ve glutamin infüzyonu veya glukagon kullanımı ile umutlu sonuçlar bildirilmişse de kesin tedavi bilinmemektedir.
